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丹参《青阳客栈》(2)

时间:2017-11-27 10:12来源:未知 编辑:Doctor001 点击:
丹参以四川、河南等地所产质量最好。四川的丹参产量居全国首位。栽培历史已近百年,产量大,供出口丹参多为此。 丹参过去按大小组细分为五个等级,现在一般野生者多为统货,家种则分为一等和二等,若是供出口商品,

  丹参以四川、河南等地所产质量最好。四川的丹参产量居全国首位。栽培历史已近百年,产量大,供出口丹参多为此。
  丹参过去按大小组细分为五个等级,现在一般野生者多为统货,家种则分为一等和二等,若是供出口商品,则按大小粗细分为五个等级。
  历史上除云南鼠尾 S.yunnanensis C. H.Wright 外,丹参品种单一,但近年来药源紧缺,出现了多种混淆品,如云南的甘西鼠尾 S. przewalskii Maxim.、褐毛甘西鼠尾 S. przewslski Moxim. var. mandarinorum Stib.、黄花鼠尾S. flava Forrest和三叶鼠尾S.irijuga Diels等,在当地作为丹参的代用品,已形成商品,自销并销往外地,产量大,分布广。其中云南鼠尾和褐毛甘西鼠尾的根,已收入云南省地方药品标准;安徽所产丹参的品种也较复杂,有白花丹参 S. miltiorrhiza Bge. var. miltiorrhiza f. alba C. Y. Wu et H. W. Li(分布于山东)、浙皖丹参S.sinica Migo、紫花浙皖丹参 S. sinica Mlgo f. purpurea H.W.Li、拟丹参 S. paramiltiorriza H. W. Li et X. L. Huang(分布于安徽、湖北)、紫花拟丹参S. paramiltiorrhiza f. purpureo-rubra H. W. Li (分布于安徽、湖北)野生并有栽培;另外江西产有南丹参 S. bowleyana Dunn.。以上品种中,甘西鼠尾的根已为全国流通性商品。
【化学成分】
  根主含二萜醌类色素,丹参酮(tanshinone)Ⅰ,ⅡA, ⅡB,隐丹参酮(cryptotanshinone),异丹参酮(isotanshinones)Ⅰ,Ⅱ,异隐丹参酮(1socryptotanshinone),丹参新酮(miltirone), 丹参酸甲酯(methyl tanshinonate), 羟基丹参酮ⅡA(hydroxytanshinone), 二氢丹参酮Ⅰ(dihydrotanshinone I),丹参新醌甲、乙、丙,次甲丹参醌(methylenetanshinquinone)和鼠尾草酚(salviol)。另报道合铁锈醇(ferruginol)、Δl-丹参新酮(Δl-dehydromiltirone)、Δl-丹参酮ⅡA(Δl-dehydrotanshinone IIA)、丹参新醌丁(danshenxinkun D)和1,⒉二氢丹参醌等。除二萜醌类化合物外,尚合原儿茶醛(protocatechuic aldehyde)、β-谷甾醇和D(+)β-(3,4一二羟基苯基)乳酸(即丹参素,丹参酸甲),以及缩羧酸化合物(salvianolic acids)A,E等。
【药理作用】
  1.对心、脑血管系统的影响:(1)对心脏的作用 丹参注射液能使豚鼠及家兔离体心脏的心率减慢,心收缩力先有短暂的抑制,而后逐渐加强。亦能使麻醉犬的心率减慢。离体蟾蜍心脏灌流实验发现低浓度丹参液能抑制心肌收缩,减少能量消耗而不损伤心肌。犬静注20mg/kg丹参酮IIa磺酸钠能出现轻度的血压升高,心输出量和左室作功量稍有增加,心率和外周血管阻力的变化不显著。在结扎左前降支动脉犬的实验中,静注丹参酮ⅡA磺酸钠总剂量8mg/kg(分4次),结果对血压、心率和心肌氧耗指数无明显影响,但对左心室功能损伤却有良好作用。在离体豚离心脏灌流中,以丹参酮II A磺酸钠0.5~20μg/ml灌流20分钟,随浓度增加而加重抑制心脏收缩幅度,但麻醉大鼠静注40mg/kg,能轻度增加在位心脏收缩幅度。以0.1mg/ml浓度对离体免左心室乳头肌在缺氧条件下,电刺激收缩幅度下降一半所需要的时间延长。以电刺激驱动豚鼠有心室乳头肌标本,在林格液中加入1×10-6 mol/L~5×10-5mol/L浓度的丹参酮ΠA磺酸钠后出现剂量依赖性负性肌力作用;增加细胞外Ca2+浓度可逆转负性肌力效应,用高K+(20mmol/L)溶液使乳头肌Na+通道失活,诱发出慢反应电位,增加刺激强度,又可诱发依赖Ca2+浓度的慢反应动作电位,加入丹参酮ⅡA磺酸钠后可抑制慢反应动作电位15分钟以上。其波形大小,时限及区域,均按剂量依赖方式减小。这些作用可通过增加Ca2+浓度后逆转。5×10-5mol/L的丹参可完全抑制慢动作电位。豚鼠、兔和猪离体心肌实验表明,丹参酮丑A磺酸钠可抑制心肌收缩力;缩短动作电位时程,而对0相上升速率影响较小;可降低慢反应电位的除极速率;减慢窦房结细胞的自律性。提示丹参酮IIa磺酸钠可能影响Ca2+向细胞的内流。另外,实验结果表明,丹参酮 IIA磺酸钠对肌张力产生明显抑制的浓度(4μg/ml)小于对动作电位产生明显影响的浓度(40g/ml)。研究丹参对家兔心肌电生理的影响时发现,5%丹参液灌流后,有效不应期延长,传导速度也显著延长。用标准玻璃微电极技术和微机系统的实时分析方法,利用异丙肾上腺素(ISO)制备心肌损伤的动物模型,观察了丹参制剂对正常和异丙肾上腺素损伤性豚鼠心室乳头肌动作电位的影响,结果表明,丹参可使受损心肌动作电位时程(APD)缩短而对静息电位(RP)、动作电位峰值(APA)、超射(OS)及0相最大去极化速率(vmax)不变,丹参在最大有效浓度(0.25mg/ml)时,可使正常豚鼠乳头肌快反应动作电位的APD缩短而其他指标不变;丹参使慢反应动作?电位的APA、APD和vmax减小。提示丹参可能为钙拮抗剂,并能对抗ISO引起的心肌钙超载性损伤。采用全细胞膜片钳技术,观察了丹参酮ⅡA磺酸钠对分离的豚鼠单个心室肌细胞L型钙电流及跨膜电位的影响,结果表明,丹参酮丑A磺酸钠具有类似维拉帕米样L一型钙通道阻断剂作用,其阻断作用呈非电压依赖性。丹参水提液5g(生药)/kg腹腔注射预防30分钟,能防止或减少由异丙肾上腺素造成大鼠心室纤颤(vF)的发生,提高大鼠的存活率;发生vF的大鼠马上静注丹参提取液,71%能短暂地恢复窦性心律,显著延长vF动物的存活时间。(2)对血管和血压的作用 丹参煎剂、丹参注射液、白花丹参注射液给麻醉犬或兔静注,均显示不同程度的降压作用。而丹参酮1A磺酸钠则出现血压轻度升高。丹参注射液的降压效应能被阿托品阻断,但不能影响肾上腺素或异丙肾上腺素的作用。丹参注射液2g/kg静注,能明显增加免肾血流量,与肌苷相比,两者改善兔肾动脉血流灌注效果相仿,丹参作用较为平稳。HH全身血管及兔耳血管灌流,丹参煎液均有扩张血管的作用。犬股动脉给予丹参水煎醇沉液,亦有微弱的直接扩张血管的作用(3)对冠脉流量的影响 麻醉犬或猫,静滴丹参注射液3~4g/kg,冠脉流量明显增加,冠脉阻力明显下降,但心肌耗氧量有所增加。白花丹参注射液还能使离体豚鼠心脏或实验性高胆固醇血症家兔离体心脏的冠脉流量明显增加。对实验性急性心肌梗死犬和猫,离休猫、猪的冠状动脉、恒速灌注丹参素能明显扩张冠状动脉,使冠脉流量显著增加,并能对抗吗啡、普萘洛尔(心得安)的缩冠脉效应。而丹参酮ⅡA磺酸钠、原儿茶醛等却显著收缩离体冠脉,提示丹参的不同单体化合物对冠状动脉的效应不尽一致。(4)对心肌缺血和心肌梗死的作用 对垂体后叶素引起的家兔或大鼠急性心肌缺血,丹参煎剂、复方丹参(丹参、降香)注射液、丹参素能改善或对抗其心电的异常。结扎犬的冠状动脉或部分分支时,复方丹参注射液能减轻急性期心肌缺血的损伤程度,并加速心肌缺血或损伤的恢复。心肌组织电镜观察到复方丹参组标本的吞噬细胞比较活跃,坏死心肌残片较少,成纤维细胞分化程度和间质增生程度均较明显,毛细血管损伤也较小。给大鼠腹腔注射丹参水提取物5g(生药)/kg,对于结扎冠状动脉引起的急性心肌缺血有明显的预防作用,左室心肌缺血面积显著缩小。以微米狭窄器造成冠状动脉前降支临界狭窄15分钟,左心房注射丹参注射液,可使心肌缺血时左心室舒张功能损害减轻,且以心脏每分钟平均血流量(CBF)的改善在先,说明丹参注射液可改善缺血心脏的冠脉流量。丹参水提物5g(生药)/kg、15g(生药)/kg腹腔注射可预防异丙肾上腺素及氯化钡引起的大鼠急性心肌缺血和心律失常、进一步的实验发现,给大鼠腹腔注射丹参水提物,对于结扎冠脉引起的急性心肌缺血有明显的预防作用,给药组动物由于心肌缺血而提高的心电图S-T段大大低于对照组,左室心肌缺血面积显著缩小,动物的存活率也有所提高。在兔结扎左冠状动脉后48小时内,反复静注丹参注射液,缺血心肌间盘的损伤明显减轻,术后死亡率也较低。应用冠状动脉结扎所致家兔及狗的实验性心肌梗死模型,以丹参素10mg/kg,丹参酮ⅡA磺酸钠2mg/kg静注,可缩小心肌梗死面积及程度。麻醉犬在结扎左前降支冠脉后,静注丹参酮II A磺酸钠,总剂量8mg/kg,分4次应用,显示心外膜心电图抬高的ST段恢复较快,治疗组在24小时后的心肌梗死范围较对照组显著缩小,但对心率、股动脉血压和心肌耗氧指数的作用不明显,说明丹参酮ⅡA磺酸钠对心肌梗死后即期的ST段抬高,左心室功能的损伤及24小时后的心肌梗死范围均有良好的影响。在同样的病理模型犬的冠状动脉内注射丹参酮ⅡA磺酸钠,同样发现其有缩小犬的心肌梗死范围的作用,但对心外膜心电图的改变无明显的保护作用。以结扎猫冠状动脉的心肌梗死模型也证实丹参酮IIA磺酸钠有缩小梗死区作用,但原儿茶醛无效。丹参注射液2g/kg静注,可使结扎免冠状动脉左室支造成的缺血心肌内ATP、ADP、AMP、AN(总腺苦酸量)以及ATP/ADP值与单纯缺血组明显提高。皮下注射异丙肾上腺素导致兔心肌梗死,使循环嗜中性白细胞呈被激活状态,丹参酮灌胃能明显抑制嗜中性白细胞溶酶体释放,吞噬及粘附,且呈量一效关系;减少血清及心肌丙二醛(MDA),升高心肌超氧化物歧化酶(SOD)的活性,抑制白细胞向缺血心肌的浸润及心肌中PGE2合成;显著减少心肌坏死并与嗜中性白细胞功能呈显著正相关,结果表明丹参酮有防治心肌梗死的作用。其机制可能是抑制嗜中性白细胞的溶酶体酶释放、吞噬及粘附。结扎兔冠状动脉左室支造成急性心肌缺血,观察丹参对心肌缺血和再灌注损伤的组织脂质过氧化物含量和局部血流量变化的影响,结果表明,心肌缺血和再灌注损伤形成时,组织脂质过氧化物含量显著增高;丹参能有效地抑制脂质过氧化物的形成。长时间(60分钟)缺血后再灌注可见无复流现象存在于缺血区。丹参通过增加再灌注缺血区的局部血流量恢复防止了无复流的出现。预先静注丹参注射液,使缺血区心肌脂质过氧化物含量较缺血区降低47.9%,并使冠脉左室支结扎后2至5分钟的心电图ST段抬高程度降低44.8%~47.0%。采用电子自旋共振技术(ESR)研究丹参素时发现,丹参素具有清除O2?和?OH的作用,并对大鼠缺血和再灌注损伤的心肌线粒体有良好的保护效应。预先给丹参素4×10-6g/ml再进行缺血和再灌注、心肌SOD、谷胱甘肽过氧化酶(GsH Px)活性明显高于单纯缺血和再灌注时,超微结构损伤亦较轻,提示丹参素具有很强的抗氧化作用。丹参注射液对H2O2-Fe2+体系中的羟自由基的清除率为65%,对黄嘌呤一黄嘌呤氧化体系中国足球协会超级联赛氧阴离子的清除率为100%。丹参酮ⅡA磺酸钠亦有抗自由基作用,其永利402com官方网站抑制发光强度50%的浓度(LC50)为1.90μg/ml。钙超载(calcium overload)是心肌缺血和再灌注损伤另一重要的发生机制。由于生物膜的损伤,高能磷酸化合物匮乏,导致胞膜和肌浆网上的钙泵(钙依赖的ATP酶)不能正常运转以及钙通道异常等引起缺血和再灌注心肌细胞内游离钙浓度大幅度上升并造成心肌线粒体和肌原纤维的破坏。在离体豚鼠心脏灌流造成钙反常实验中,丹参酮IIA磺酸钠组心肌组织蛋白释放量和钙摄取量显著低于钙反常组,且降低程度与丹参酮IIA磺酸钠浓度成正比,并优于维拉帕米(异搏定)。用2%焦锑酸钾分子探针技术发现,丹参制剂能明显减少钙盐颗粒的体积密度,与对照组相比有显著差异。丹参能防止细胞外Ca2+进入细胞内,对抗高浓度Ca2+对心肌的损害,从而保护心肌,减轻异常电活动。根据实验结果提示丹参对心肌可能有钙通道阻滞作用。(5)对脑循环及脑缺血的影响 用动物模型观察丹参对家兔软脑膜微循环作用,结果表明丹参可使血流速度增快,流态改善,红细胞有不同程度解聚。丹参对缺血后脑组织有明显的保护作用,使缺血后脑组织及线粒体、粗面内质网等超微结构的改变明显减轻,丹参水溶性成分迷达香酸有温和的抗血栓形成作用。丹参对脑血管痉挛引起的脑损伤有防治作用,在恢复脑血流、抗脂质过氧化物方面优于钙措抗剂尼莫地平。丹参注射液,在大鼠局部脑缺血再灌流损伤预防及治疗实验发现与对照组相比,无论治疗组还是预防组,梗死面积均明显缩小,个别仅有轻度缺血改变(核轻度固缩,尼氏体多消失,胞体缩小等),未发展成为梗死灶,显示出丹参对急性脑缺血有肯定的预防和治疗作用。丹参可明显减轻阻断大脑中动脉后大鼠脑组织含水量,减轻脑水肿,对缺血修复带来良好效果。(6)对心肌、脑组织能量代谢的作用 以生物发光法测定结果,丹参注射液225~450mg(生药)/只腹腔注射,可使小鼠心肌、脑中ATP含量明显增加,有利于能量代谢和氧效应的调节。(7)对心和脑Na十、K+-ATP酶的抑制作用 丹参酮ⅡA磺酸钠在体外能可逆性抑制大鼠心、脑微粒体Na+、K十-ATP m,并具有浓度依赖性,且对心微粒体Na十、K十-ATP酶的抑制作用较强。降低Na十或ATP浓度则增强或减弱其抑酶作用。动力学分析表明丹参酮]IA磺酸钠对脑微粒体Na+、K+-ATP酶的作用与Na十的竞争性拮抗剂和ATP的反竞争性拮抗剂相似。有K十及Mg2+存在时则表现为非竞争性或混合型抑制,但对心肌微粒体Na十、K+-ATP酶的作用则略有差别,根据以上实验结果分析得知,Na+、K十-ATP酶在调节心脏收缩和维持中枢神经系统兴奋性方面起着十分重要的作用。(8)对微循环的影响 高分子右旋糖酐造成外周微循环障碍的家兔,丹参注射液3g(生药)/kg静注,可使眼球结膜微循环血流速度显著加快,毛细血管网开放数目增多,600A以上动物的血液流态改善,如血细胞有不同程度的分聚现象,血液流动有粒状或断线状变为正常。静注不同剂量的丹参注射液和丹参素均能增加微循环障碍家兔眼球结膜和肠系膜微循环交点数,有利增加局部组织微循环的血液灌流及侧支循环建立。在相同的家兔微循环障碍模型及局部滴注去甲肾上腺素造成小鼠肠系慎微循环障碍模型实验中,给丹参素后可明显增加家兔球结膜毛细血管数,降低兔血浆乳酸含量,并见到丹参素能扩张小鼠处于收缩状态的肠系膜微动脉,加速血液流速,从而清除肠系膜血液的淤滞。应用激光多普勒微循环流速测定仪测定的结果亦证明了丹参注射液静注有短期增加犬肠系膜微循环血流的作用。同上法进一步测定冠状动脉狭窄患者和免急性微循环障碍时微血管血流速度,冠状动脉狭窄患者全血和红细胞2,3-二磷酸甘油(2,3-DPG)的变化,并对急性缺氧大鼠的2,3-DPG和动脉血气进行分析,结果表明,丹参不仅可以增加冠心病患者和动物的血液流速,而且可以增加全血和红细胞2,3-DPG含量,明显改善缺氧动物的氧分压和血氧饱和度,而血压、心率和血管管径无显著变化。用扫描电子显微镜观察丹参酮II A磺酸钠在部分体外循环中对犬红细胞形态的影响,可见到多数红细胞仍保持正常状态,少数表面圆滑性变差,证明在体外循环中,丹参酮ΠA磺酸钠可保持红细胞正常形态。丹参对去甲肾上腺素造成的微循环障碍,不论在口径、流速、流量及流态、毛细血管数等方面有明显改善,尤以微动脉为甚,其中对微动脉口径扩大作用较对流速的增快明显。 (责任编辑:Doctor001)
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